La série suit la vie de deux frères et d’une sœur, Kevin, Randall et Kate (connus sous le nom de « Big Three »), ainsi que de leurs parents, Jack et Rebecca Pearson. L’action se déroule en 2016-2018 et utilise des flashbacks pour montrer la famille à divers moments du passé. Kevin et Kate sont les deux enfants survivants issus d’une grossesse triple, nés en 1980 six semaines avant terme et le jour du 36e anniversaire de leur père Jack. Estimant qu’ils devaient avoir trois enfants, Jack et Rebecca ont décidé d’adopter dans leur famille blanche Randall, un enfant afro-américain né le même jour et amené au même hôpital après son abandon par son père biologique devant une caserne de pompiers.
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